Esta es la historia de Peter Parker, un marginado en la preparatoria, quien fuera abandonado por sus padres de niño, dejado al cuidado de sus tíos Ben y May. Como casi todos los adolescentes, Peter está intentando descifrar quién es y cómo llegó a ser la persona que es. También está encontrando su camino con su primer amor de preparatoria, Gwen Stacy. Luego de que Peter descubre un misterioso portafolio que pertenecía a su padre, empieza una búsqueda para comprender la desaparición de sus padres, llevándolo directamente al laboratorio del doctor Curt Connors. Así, mientras Spider-Man es puesto en el camino hacia Lizard, el alter-ego de Connors, Peter deberá tomar decisiones para utilizar sus poderes y convertirse en un héroe.